6月16日,中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)羅氏小分子利司撲蘭口服溶液(Evrysdi)上市,用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥(SMA)。
利司撲蘭是全球以及中國首個(gè)獲批治療SMA的口服藥物。目前,針對SMA共有3款治療藥物,諾華的基因療法Zolgensma以超210萬美元的價(jià)格位居全球最昂貴藥物榜首,Biogen反義療法諾西那生是2020年最暢銷的SMA藥物,隨著羅氏小分子利司撲蘭的上市,SMA領(lǐng)域格局或?qū)l(fā)生改變。
小分子勢起,挑戰(zhàn)先進(jìn)技術(shù)藥物
2018年5月,國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合制定《第一批罕見病目錄》,共收錄121種疾病,脊髓性肌萎縮癥(SMA)便是其中之一。作為第二常見的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳疾病,SMA發(fā)病原因主要是由運(yùn)動神經(jīng)元存活基因1(SMN1)的缺失或突變,導(dǎo)致全身功能性SMN蛋白表達(dá)不足,進(jìn)而影響患者的運(yùn)動、呼吸、吞咽以及脾臟、心臟、胰腺等多器官,甚至威脅生存。SMA新生兒發(fā)病率約為1/10000~1/6000,人群攜帶率為1/72~1/47,具有種族差異性;中國尚無大規(guī)模的研究數(shù)據(jù),估計(jì)的人群攜帶率為1/83~1/42(脊髓性肌萎縮癥的臨床實(shí)踐指南,中華醫(yī)學(xué)會)。
Biogen的諾西那生是最早上市的SMA治療藥物,在實(shí)現(xiàn)連續(xù)三年的增長之后,在2020年顯示下降趨勢,COVID-19國際大流行或許是其中的客觀因素。即使如此,諾西那生仍然是三個(gè)上市藥物中2020年銷售額最高的藥物。當(dāng)然,羅氏的小分子藥物Evrysdi于2020年8月上市,銷售額自然不能相提并論,諾華的Zolgensma超高治療費(fèi)用也造成支付難題。
不過,這些問題也在逐步解決中。出于昂貴的治療費(fèi)用考慮,諾華為鼓勵保險(xiǎn)公司承保Zolgensma,允許部分保險(xiǎn)公司在5年內(nèi)以每年42.5萬美元進(jìn)行分期支付,這一措施無疑推動了Zolgensma的銷售增長。Evrysdi相繼在歐盟、中國和日本獲批上市,3款藥物在相同的市場環(huán)境中將開啟直接的競爭。
根據(jù)3家公司今年的Q1財(cái)報(bào)數(shù)據(jù),諾西那生是唯一出現(xiàn)銷售額下滑的藥物,盡管在美國之外的市場仍保持增長。但是,隨著Evrysdi在歐盟和中國的上市,諾西那生能否保持增勢仍不確定。
隨著國內(nèi)對創(chuàng)新藥的重視,以及國家和醫(yī)保相關(guān)的配套政策,對于創(chuàng)新藥的支付環(huán)境和接受度也在向好。利司撲蘭國內(nèi)上市或許不會對全球格局產(chǎn)生重大影響,但對于諾西那生而言,可能會進(jìn)一步降低其銷量。根據(jù)醫(yī)藥魔方IPM數(shù)據(jù),諾西那生國內(nèi)銷量2020年實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增,達(dá)到4.3千萬元。
諾西那生采用鞘內(nèi)注射,藥品一旦從冰箱取出復(fù)溫后必須及時(shí)使用。對于發(fā)病常處于嬰幼兒的患者而言,不僅腰穿操作要求高,術(shù)中麻醉和術(shù)后并發(fā)癥,如惡性高熱、感染、腎毒、急性嚴(yán)重血小板計(jì)數(shù)降低等更是增加了潛在危險(xiǎn)因素。當(dāng)然,維持治療每4月給藥一次,但相對于術(shù)中的緊張情緒和術(shù)后管理,或許每日口服一次也不會令患者反感。
市場競爭,藥品價(jià)格也是重要決定性因素。參考國外治療費(fèi)用,利司撲蘭的年費(fèi)用超過30萬美元,高于諾西那生國內(nèi)維持年治療費(fèi)用,這或許是國內(nèi)暫時(shí)無法接受的價(jià)格。諾華擁有全球最昂貴藥物Zolgensma,或許出于成本和競爭優(yōu)勢的考慮,也在推進(jìn)利司撲蘭相似的小分子候選藥物Branaplam的臨床研究。
傳統(tǒng)不落后,療效最重要
小分子相較于基因治療、反義療法無疑是傳統(tǒng)手段。但是,本質(zhì)上3款藥物都是通過調(diào)節(jié)基因表達(dá),提高患者體內(nèi)功能性SMN蛋白水平。
6月18日,諾華在2021 年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會 (EAN) 虛擬會議上更新了Zolgensma臨床Ⅲ期中兩隊(duì)列最終結(jié)果。Zolgensma是FDA率先批準(zhǔn)的基于腺相關(guān)病毒載體的一次性靜脈輸注基因療法,適用于治療2歲以下患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 且運(yùn)動神經(jīng)元存活基因 1(SMN1)中存在雙等位基因突變的兒科患者。更新的數(shù)據(jù)顯示,在SPR1NT 兩拷貝隊(duì)列中,所有癥狀前接受過治療的兒童 (14/14,100%), 在14個(gè)月大時(shí)沒有任何類型的呼吸支持下達(dá)到生存的次要終點(diǎn),并且完成獨(dú)立坐立≥30 秒的主要終點(diǎn);11名患者 (79%) 可以獨(dú)立站立,9名患者 (64%) 可以獨(dú)立行走。幾乎所有患者 (13/14) 在18個(gè)月時(shí)都達(dá)到了額外的次要療效終點(diǎn),即適合年齡的體重維持、無需非口服喂養(yǎng)支持。
在Zolgensma的STR1VE-EU治療研究中,大多數(shù)兒童 (27/32, 82%) 實(shí)現(xiàn)了1型SMA自然病程中未觀察到的發(fā)育運(yùn)動里程碑。77%患者實(shí)現(xiàn)了頭部控制,16名患者(49%)實(shí)現(xiàn)獨(dú)自坐立≥30秒,包括所有達(dá)到獨(dú)自坐立≥10秒主要終點(diǎn)的14例患者。2名患者在輔助下站立,1名患者在18個(gè)月時(shí)可以自行爬行、站立和行走。安全性方面,1名患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的缺氧缺血性腦損傷和呼吸窘迫,并導(dǎo)致死亡,根據(jù)尸檢結(jié)果認(rèn)為與Zolgensma治療無關(guān)。33名患者中有32 名至少發(fā)生過1次 AE,其中6名經(jīng)歷了13起由研究者得出的與Zolgensma相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
6月10日,Biogen也在Cure SMA 2021會議上公布了一項(xiàng)諾西那生的長期療效的新數(shù)據(jù)。諾西那生已被批準(zhǔn)用于治療患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 的嬰兒、兒童和成人患者,并在 50多個(gè)國家/地區(qū)上市,并有多項(xiàng)臨床研究仍在進(jìn)行。一項(xiàng)NURTURE研究分析顯示,兒童在出現(xiàn)癥狀前開始使用SPINRAZA 治療,92%的嬰兒約4年后仍保持吞咽能力。在 SHINE研究中患有遲發(fā)性SMA的兒童和青少年,SPINRAZA的長期治療可改善步行距離并減少疲勞。
羅氏在今年4月份,也更新了一項(xiàng)全球Ⅱ/Ⅲ期臨床(FIREFISH)研究PART 2部分的2年數(shù)據(jù),評估Evrysdi (risdiplam) 在1-7個(gè)月有癥狀的1型脊髓性肌萎縮癥 (SMA)嬰兒患者中的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)是嬰兒在第12個(gè)月時(shí)能夠在沒有支撐的情況下至少坐立5秒的百分比。數(shù)據(jù)顯示,接受 Evrysdi治療的嬰兒表現(xiàn)出在沒有支撐的情況下坐立至少5秒和30秒的能力有所提高。24個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示,從第12個(gè)月開始持續(xù)改善,61% (25/41,vs 29%) 患者能夠在沒有支撐的情況下坐立至少5秒,44% (18/41)患者根據(jù)評估量表,能夠在沒有支撐的情況下靜坐至少30秒。安全性方面,最常見的不良事件是上呼吸道感染 (54%)、肺炎 (46%)、發(fā)熱 (44%)和便秘 (29%)等。
每一位孤膽勇士都值得敬佩
2021Q1的數(shù)據(jù)顯示,Zolgensma銷售額同比增長81%,Evrysdi接受治療的患者人數(shù)增長50%以上達(dá)到1600人,而諾西那生銷售額卻同比下滑約7%。可以說,Zolgensma和Evrysdi都顯示了不錯(cuò)的增長趨勢,而Zolgensma的價(jià)格優(yōu)勢使銷售額達(dá)到3.19億美元;但是,兩個(gè)藥物中,Evrysdi治療的患者數(shù)量并沒有處于劣勢。
當(dāng)然,市場格局的變換涉及眾多因素,包括藥物價(jià)格、療效和安全性、給藥方式等,甚至外界的環(huán)境因素也會產(chǎn)生重大影響,如醫(yī)保支付、COVID-19大流行等。隨著Zolgensma和Evrysdi全球上市,特別是可以唯一居家給藥的Evrysdi口服溶液制劑帶來的便利性,脊髓性肌萎縮癥 (SMA)治療格局或?qū)l(fā)生改變。但是,對于每一個(gè)有勇氣和能力在罕見病領(lǐng)域開展探索的企業(yè)而言,無論其市場規(guī)模如何,都應(yīng)值得被尊重。
國內(nèi)首個(gè)小分子基因剪接劑上市,挑戰(zhàn)全球最昂貴藥物
來源:哈藥集團(tuán)
日期:2021.06.27
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