高價(jià)值的創(chuàng)新產(chǎn)品，不僅可以填補(bǔ)現(xiàn)有治療方法的空白，更能夠?yàn)榛颊咛峁┌踩愿?、療效更?yōu)的療法；而一個(gè)科學(xué)完善的知識(shí)產(chǎn)權(quán)（IP）體系對(duì)于創(chuàng)新藥企進(jìn)行成本高、風(fēng)險(xiǎn)高的研發(fā)，以發(fā)現(xiàn)新的、更可負(fù)擔(dān)的產(chǎn)品從而延長(zhǎng)和改善全球患者的生命健康至關(guān)重要。
近年來，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加速轉(zhuǎn)型升級(jí)，我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系持續(xù)完善，既鼓勵(lì)創(chuàng)新，又能最大限度地降低不確定性，有利于企業(yè)根據(jù)實(shí)際情況科學(xué)協(xié)調(diào)藥品研發(fā)路線和專利布局規(guī)劃，對(duì)維護(hù)專利權(quán)人合法權(quán)益，增強(qiáng)創(chuàng)新主體專利自信，激發(fā)創(chuàng)新活力，具有長(zhǎng)期正面的現(xiàn)實(shí)意義。
保護(hù)創(chuàng)新藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)
推動(dòng)原創(chuàng)新藥惠及患者
原研創(chuàng)新藥的研究具有投入高、開發(fā)難度大、研發(fā)過程漫長(zhǎng)、失敗風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，專利和其他知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)機(jī)可制提供必要的獨(dú)占期，使從事創(chuàng)新研發(fā)的藥企能夠獲得回報(bào)，使得研發(fā)下一代挽救生命、改善生命的創(chuàng)新藥物成為可能。
在藥品領(lǐng)域，2021年6月，修改后的《專利法》引入了藥品專利糾紛早期解決機(jī)制 （“專利鏈接”）和藥品專利保護(hù)期延長(zhǎng)制度，以保護(hù)藥品專利權(quán)人合法權(quán)益，鼓勵(lì)新藥研究和促進(jìn)高水平仿制藥發(fā)展，使我國(guó)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度進(jìn)一步與國(guó)際接軌。
基于頂層法規(guī)的頒布，國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局聯(lián)合發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》。隨后，最高人民法院發(fā)布《關(guān)于審理申請(qǐng)注冊(cè)的藥品相關(guān)的專利權(quán)糾紛民事案件適用法律若干問題的規(guī)定》，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制行政裁決辦法》，通過建立一系列細(xì)化制度和措施，實(shí)現(xiàn)“專利鏈接”制度正式落地執(zhí)行。
行業(yè)普遍認(rèn)為，藥品“專利鏈接”制度的確立，進(jìn)一步強(qiáng)化了藥物相關(guān)的專利保護(hù)，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)的健康發(fā)展。該制度不僅促進(jìn)了原研藥和仿制藥的有序競(jìng)爭(zhēng)和健康發(fā)展，也將進(jìn)一步提升藥品的可及性，保障廣大群眾的生命健康。
在市場(chǎng)準(zhǔn)入端，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)生態(tài)也在加速完善。2022年12月，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、國(guó)家醫(yī)療保障局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)藥集中采購領(lǐng)域知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的意見》，落實(shí)國(guó)務(wù)院關(guān)于完善醫(yī)藥產(chǎn)品集中采購的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)機(jī)制，構(gòu)建協(xié)調(diào)統(tǒng)一的信息共享機(jī)制，鼓勵(lì)醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展，優(yōu)化營(yíng)商環(huán)境，加強(qiáng)在醫(yī)藥集中采購領(lǐng)域中知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，加強(qiáng)防范侵權(quán)行為。
事實(shí)上，創(chuàng)新藥物研發(fā)可謂“九死一生”，行業(yè)內(nèi)更是有著著名的研制一款創(chuàng)新藥需要耗費(fèi)十年時(shí)間，花費(fèi)十億美元的“雙十定律”。這意味著，創(chuàng)新藥最終能否獲批上市存在著高投入和高不確定性風(fēng)險(xiǎn)。
完善創(chuàng)新藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，在完善構(gòu)建藥物創(chuàng)新生態(tài)，確保醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新可持續(xù)，推動(dòng)原創(chuàng)新藥惠及患者等方面，都將發(fā)揮根本性的決定作用，這也是我國(guó)專利制度與時(shí)俱進(jìn)、驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新的體現(xiàn)，為醫(yī)藥行業(yè)的自主創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展提供了制度激勵(lì)和司法保障。
高價(jià)值創(chuàng)新突破獲得認(rèn)可
聚焦未被滿足的臨床需求
按照國(guó)際慣例，仿制藥企為加速產(chǎn)品上市，會(huì)向原研藥發(fā)起專利挑戰(zhàn)，一旦專利被無效或仿制藥被確認(rèn)不構(gòu)成專利侵權(quán)，就能在第一時(shí)間將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，這對(duì)很多仿制藥企業(yè)非常具有吸引力。業(yè)內(nèi)人士指出，仿制藥企業(yè)發(fā)起專利挑戰(zhàn)將逐漸走向常態(tài)化，對(duì)于原研企業(yè)而言，專利有效性的核心地位將更加突出。
以近期市場(chǎng)關(guān)注度較高的心血管產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片為例。
在中國(guó)，原研產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：諾欣妥®）于2017年獲批心衰適應(yīng)癥，并于2019年通過國(guó)家醫(yī)保談判進(jìn)入乙類目錄，為產(chǎn)品服務(wù)廣闊基層患者提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。2021年，諾欣妥®進(jìn)一步獲批用于治療原發(fā)性高血壓的適應(yīng)癥，打破我國(guó)高血壓領(lǐng)域10年無新藥困境，進(jìn)一步覆蓋心血管患者的全病程管理。
目前，諾欣妥®尚有若干核心專利處在有效期內(nèi)。其中，專利名稱為“血管緊張素受體拮抗劑和NEP抑制劑的藥物組合產(chǎn)品”、專利號(hào)為ZL200680001733.0的專利自2018年起先后受到若干家仿制藥企業(yè)的挑戰(zhàn)。2021年7月，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局審理后作出三個(gè)決定，均確認(rèn)該專利在修改的權(quán)利要求的基礎(chǔ)上維持有效。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局維持該專利有效的決定也體現(xiàn)出我國(guó)的藥品專利制度對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新的認(rèn)可。除該項(xiàng)核心專利外，諾華在中國(guó)還有針對(duì)沙庫巴曲纈沙坦鈉復(fù)合物的另一項(xiàng)授權(quán)專利（專利號(hào)：ZL201210191052.2），目前也處于有效狀態(tài)。該兩項(xiàng)專利的二十年專利保護(hù)期均至2026年11月。
上世紀(jì)90年代，心衰治療理念進(jìn)入“神經(jīng)體液治療階段”，采用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的“金三角”治療方案逐漸被臨床廣泛選擇。然而，心衰治療費(fèi)用高、死亡率高依然長(zhǎng)期困擾著臨床治療，患者存在巨大的未被滿足的臨床需求。
進(jìn)入新世紀(jì)之后，心衰治療理念也隨之發(fā)生了重要轉(zhuǎn)變，心衰創(chuàng)新藥物也迎來了里程碑式突破。2014年，大規(guī)模、全球多中心的Ⅲ期PARADIGM-HF研究結(jié)果公布，對(duì)比傳統(tǒng)的金三角藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物——依那普利，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，首次因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%[1]。正是基于PARADIGM-HF突出的研究結(jié)果，諾欣妥®于2015年7月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療射血分?jǐn)?shù)下降心衰（HFrEF）患者，并于2021年2月獲得FDA治療慢性心力衰竭的擴(kuò)展適應(yīng)癥批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲批用于依據(jù)指南明確診斷的兩種主要心力衰竭類型的治療藥物，適應(yīng)人群既包括射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者（HFrEF）也包括許多射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者（HFpEF）。*
值得關(guān)注的是，諾欣妥®的藥物活性成分LCZ696是由沙庫巴曲與纈沙坦按照1:1摩爾比例結(jié)合而成的以結(jié)晶形式存在的鹽復(fù)合物[2][3]。LCZ696的獨(dú)特性之一在于它是一個(gè)具有特定化學(xué)和晶體結(jié)構(gòu)的超分子復(fù)合物。將兩種有效的藥物成分結(jié)合在同一晶胞內(nèi)，使得他們可以在體內(nèi)同時(shí)釋放。在犬體內(nèi)，口服LCZ696片劑后纈沙坦的暴露量是同時(shí)分別口服沙庫巴曲片劑與纈沙坦片劑后的3倍。同樣，人口服LCZ696片劑后，纈沙坦的暴露量高于纈沙坦單藥市售制劑代文®。與纈沙坦單藥相比，LCZ696給藥后的纈沙坦暴露量提高40%[2]。上述實(shí)驗(yàn)均顯示，LCZ696與沙庫巴曲/纈沙坦的物理混合物相比，其生物利用度明顯提高。
諾欣妥®在幫助心衰患者降低住院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)方面也有卓越表現(xiàn)。相比現(xiàn)有心衰藥物，諾欣妥®具有明顯的臨床治療優(yōu)勢(shì)，使用諾欣妥®的患者3年死亡和心衰住院率降低[1]，顯著的臨床獲益有望加速諾欣妥®對(duì)ACEI/ARB類藥物的替代。
基于PARADIGM-HF研究等充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，沙庫巴曲纈沙坦鈉片成為歐洲、美國(guó)、中國(guó)相關(guān)指南及共識(shí)均推薦的優(yōu)選心衰治療藥物。
《2018中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中提到，對(duì)于HFrEF患者，推薦使用ACEI（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB，Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）或ARNI（Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù)），聯(lián)合β受體阻滯劑，部分患者合用醛固酮受體拮抗劑，以減少心衰的發(fā)病率及死亡率。
同時(shí)，CHAMP-HF研究顯示：在真實(shí)世界中，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療32天就能改善患者的KCCQ評(píng)分，與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果一致，提示藥物能顯著改善患者的癥狀和生活質(zhì)量[4]。此外，歐洲多項(xiàng)真實(shí)世界研究均表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能有效持續(xù)改善心衰患者的生活質(zhì)量。
不難感受到，隨著我國(guó)對(duì)于加大藥品領(lǐng)域知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新成果給予更多重視、扶持和保護(hù)，類似諾欣妥®這樣的全球高價(jià)值創(chuàng)新藥物將能夠更多更好地惠及廣大人民群眾。
